Melatonina i zaburzenia świadomości u osób w wieku podeszłym

Tomasz Szafrański

Zaburzenia świadomości – majaczenie, to poważny problem kliniczny dotyczący wielu pacjentów z różnymi schorzeniami. Szczególną grupę ryzyka stanowią osoby w wieku podeszłym. W chwili obecnej nie ma środków farmakologicznych, które byłyby rekomendowane w profilaktyce majaczenia. Czy takim środkiem może okazać się melatonina?

Hormon ciemności

Badania nad fizjologiczną rolą szyszynki doprowadziły w 1958 roku do wyizolowania melatoniny. Wkrótce stwierdzono, że melatonina odgrywa kluczową rolę w regulacji snu i rytmów dobowych.

Melatonina jest syntetyzowana z tryptofanu. Synteza jest regulowana przez dwa geny CLOCK i BMAL1. Enzym N-acetyltransferaza serotoniny zwiększa swoją aktywność w ciemności. Zwiększa ją stukrotnie! Z kolei światło powoduje raptowny spadek w syntezie melatoniny. Stwierdzono, że wystarczy niebieskie światło z ekranu tabletu czy telefonu, aby zredukować syntezę melatoniny.

Informacja o zmianach noc-dzień poprzez drogi siatkówkowo-podwzgórzowe dociera do jąder nadskrzyżowaniowych w przedniej części podwzgórza. Tak synchronizuje się zegar biologiczny. U osób niewidomych nie ma synchronizacji wydzielania melatoniny z cyklem noc-dzień – stąd może być wskazane stosowanie u nich melatoniny przed snem.

Fizjologicznie endogenna melatonina jest wydzielana w nocy od około godz. 21, szczyt przypada na godziny 2-4, zaś około 7-9 następuje zahamowanie jej wydzielania.

Melatonina poza regulacją snu i rytmów dobowych wpływa na termoregulację, stymuluje wydzielanie prolaktyny z przysadki, zwiększa wydzielanie hormonu lutenizującego, ma wpływ na układ immunologiczny (augmentacja komórek CD4, regulacja cytokin), ma aktywność antyoksydacyjną.

Melatonina podawana doustnie ma krótki czas półtrwania wynoszący około 20–60 minut (jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do 6-hydroksy melatoniny).

Stosowanie egzogennej melatoniny powoduje wydłużenie całkowitego czasu snu, zwiększenie wydajności snu, wydłużenie 2 fazy snu i zmniejszenie snu wolnofalowego. Melatonina znajduje zastosowanie głównie w zaburzeniach związanych z pracą zmianową i w zaburzeniach związanych ze zmianą stref czasowych (ikonografika). Pojawiają się jednak inne propozycje dla jej zastosowania…

Zachód słońca nad Oceanem Spokojnym…

W Hamamamatsu nad Ocenem Spokojnym stoi pomnik Fryderyka Chopina – dokładna replika tego, jaki mamy w Łazienkach. Z pewnością można obserwować tam piękne zachody słońca. Ale zachód słońca nie zawsze dobrze nam się kojarzy – zaburzenia świadomości występujące u osób w wieku podeszłym z otępieniem są czasem nazywane zespołem zachodzącego słońca. W latach 90. Katsuhisa Uchida pracujący na uniwersytecie w Hamamamatsu stwierdził, że u pacjentów z otępieniem często nie obserwuje się fizjologicznego rytmu wydzielania melatoniny. Wkrótce zasugerował potencjalny związek pomiędzy występowaniem zaburzeń w wydzielaniu melatoniny i występowaniem zaburzeń świadomości, zresztą nie tylko towarzyszących otępieniu lecz również zaburzeń świadomości pojawiających się po operacjach chirurgicznych czy ortopedycznych. Rzeczywiście stwierdzono, że u wielu chorych po operacji poziom melatoniny jest obniżony. W ostatnich latach zainteresowanie tym tematem niejako „odżyło”.

Jeden z kierunków badań to, w związku z tym, ocena wpływu melatoniny na zapobieganie zaburzeniom świadomości u chorych na oddziałach intensywnej opieki czy chorych po operacjach – wyniki tych badań są na razie niejednoznaczne, ale mogą wskazywać na pewne działanie profilaktyczne melatoniny dla rozwoju majaczenia. Bardzo ciekawe informacje przyniosły badania dotyczące populacji osób w wieku podeszłym.

Profilaktyka zaburzeń świadomości

Opublikowane w 2011 roku randomizowane badanie kliniczne dotyczyło pacjentów w wieku podeszłym (84,5± 6,1 lat) przyjmowanych z przyczyn somatycznych do oddziałów całodobowych w Kanadzie. Pacjentom przez 14 dni podawano wieczorem melatoninę (0,5mg, n=72) lub placebo (n=73). Badanie wykazało wyraźną redukcję częstości występowania majaczenia w grupie otrzymującej melatoninę (12.0% vs. 31.0%, p = 0.014; OR= 0.19 (95% CI: 0.06-0.62).

Rok wcześniej ukazało się badanie Sultana z Arabii Saudyjskiej, które dotyczyło 300 pacjentów powyżej 65 roku życia hospitalizowanych z powodu zabiegu plastyki stawu biodrowego. Oceniano częstość występowania pooperacyjnych zaburzeń świadomości. Randomizacja dotyczyła premedykacji przedoperacyjnej. Grupa kontrolna nie otrzymywała żadnych leków, kolejne 3 grupy otrzymywały: melatoninę 5mg lub midazolam 7,5 mg lub klonidynę 100 mcg. Leki podawano wieczorem przed snem dzień przed operacją oraz 90 minut przed zabiegiem. Badanie ukończyło 222 chorych. Częstość występowania majaczenia wynosiła 32,6% w grupie kontrolnej, 37,2% w grupie otrzymującej klonidynę, 44% w grupie otrzymującej midazolam i tylko 9,4% w grupie otrzymującej melatoninę (p <0.05). Autorzy obserwowali również korzystne działanie melatoniny podawanej u chorych, którzy rozwinęli majaczenie po zabiegu operacyjnym.

Niebawem powinny zostać opublikowane przez grupę badawczą z Amsterdamu wyniki innego randomizowanego badania dotyczącego stosowania melatoniny w profilaktyce majaczenia u chorych po złamaniu szyjki kości udowej. W tym badaniu przez pięć dni stosowano melatoninę 3 mg o 21:00 lub placebo. Tym razem otrzymamy również dane dotyczące rocznego follow-up chorych. Jeżeli wyniki okażą się pozytywne, będą poważnym argumentem za wprowadzeniem melatoniny do praktyki.

„DELIRIA”

Działanie melatoniny naśladuje ramelteon, który jest agonistą receptorów melatoninowych MT1 i MT2. W ostatnich latach opisano serie przypadków chorych z zaburzeniami świadomości ze znaczną poprawą w wyniku zastosowania ramelteonu (Ohta, Furuya). Jednakże najbardziej interesujące jest opublikowane w tym roku w JAMA Psychiatry badanie o dźwięcznej nazwie DELIRIA-J. Badanie prowadzono na oddziałach intensywnej opieki, na które byli przyjmowani chorzy w wieku 65-89 lat. Pacjentom w losowy sposób przydzielano ramelteon (8mg, n=33) lub placebo (n=34), które otrzymywali przed snem przez 7 dni. W badaniu oceniano częstość występowania majaczenia: okazała się ona mniejsza w grupie otrzymującej ramelteon (3% vs 32%; p = .003, RR=0.09 (95% CI, 0.01-0.69). Czas do wystąpienia majaczenia wynosił 6.94 (95% CI, 6.82-7.06) dni dla ramelteonu i 5.74 (5.05-6.42) dni dla placebo. Badanie zatem wskazuje na profilaktyczne działanie preparatu melatoninergicznego na rozwój majaczenia u osób w wieku podeszłym.

Wschód nowej strategii terapeutycznej?

Zaburzenia świadomości są poważnym problemem klinicznym, często wiążą się ze złym rokowaniem. Badania wskazują na związek zaburzeń świadomości z zaburzeniami rytmu snu i czuwania, z poziomami melatoniny oraz rytmem dobowym wydzielania melatoniny i jego zaburzeniami. Generalnie u osób w wieku podeszłym poziom i wydzielanie melatoniny są niższe. Stąd próby zastosowania melatoniny jako środka w profilaktyce majaczenia.

Bez wątpienia, jest jeszcze zbyt wcześnie, aby ogłaszać, że działanie takie zostało w pełni potwierdzone. Jednakże dostępne obecnie wyniki randomizowanych badań klinicznych jak i serie opisów przypadków pokazują, że melatonina lub działający analogicznie do niej ramelteon mogą działać profilaktycznie wobec zaburzeń świadomości u osób w wieku podeszłym.

Melatonina jest środkiem dobrze tolerowanym, z małym ryzykiem interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez pacjentów. Co więcej, jest środkiem powszechnie dostępnym i relatywnie tanim, zatem możliwym do szerokiego stosowania. Zachowując zdrowy sceptycyzm należy zatem stwierdzić, że jeżeli kolejne badania potwierdzą zastosowanie melatoniny w profilaktyce majaczenia, to będzie to niezwykle istotna wiadomość dla naszej codziennej praktyki.

Pismiennictwo:

1. Pierzgalski M. Snop światła na hormon ciemności. Psychiatra 2013; 1(3): 28-29.
2. Uchida K, Okamoto N, Ohara K, Morita Y. Daily rhythm of serum melatonin in patients with dementia of the degenerate type. Brain Res. 1996 Apr 22;717(1-2):154-9.
3. Uchida K, Aoki T, Ishizuka B.Postoperative delirium and plasma melatonin. Med Hypotheses. 1999 Aug;53(2):103-6.
4. Lewis MC, Barnett SR.Postoperative delirium: the tryptophan dyregulation model. Med Hypotheses. 2004;63(3):402-6.
5. Shigeta H, Yasui A, Nimura Y, Machida N, Kageyama M, Miura M, Menjo M, Ikeda K. Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients. Am J Surg. 2001; 182(5):449-54.
6. Al-Aama T, Brymer C, Gutmanis I, Woolmore-Goodwin SM, Esbaugh J, Dasgupta M. Melatonin decreases delirium in elderly patients: a randomized, placebo-controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26: 687–94
7. Sultan SS. Assessment of role of perioperative melatonin in prevention and treatment of postoperative delirium after hip arthroplasty under spinal anesthesia in the elderly. Saudi J Anaesth. 2010; 4(3):169-73.
8. de Jonghe A, Korevaar JC, van Munster BC, de Rooij SE. Effectiveness of melatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dementia. Are there implications for delirium? A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010; 25(12):1201-8.
9. de Jonghe A, van Munster BC, van Oosten HE, Goslings JC, Kloen P, van Rees C, Wolvius R, van Velde R, Levi MM, Korevaar JC, de Rooij SE; Amsterdam Delirium Study group.The effects of melatonin versus placebo on delirium in hip fracture patients: study protocol of a randomised, placebo-controlled, double blind trial. BMC Geriatr. 2011;11:34.
10. Bellapart J, Boots R.Potential use of melatonin in sleep and delirium in the critically ill. Br J Anaesth. 2012; 108(4):572-80.
11. Ohta T, Murao K, Miyake K, Takemoto K. Melatonin receptor agonists for treating delirium in elderly patients with acute stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013; 22(7):1107-10.
12. Furuya M, Miyaoka T, Yasuda H, Yamashita S, Tanaka I, Otsuka S, Wake R, Horiguchi J.Marked improvement in delirium with ramelteon: five case reports. Psychogeriatrics. 2012; 12(4):259-62.
13. Hatta K, Kishi Y, Wada K, Takeuchi T, Odawara T, Usui C, Nakamura H; DELIRIA-J Group.Preventive effects of ramelteon on delirium: a randomized placebo-controlled trial. JAMA Psychiatry. 2014; 71(4): 397-403.
14. Chakraborti D, Tampi DJ, Tampi RR. Melatonin and Melatonin Agonist for Delirium in the Elderly Patients. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2014 Jun 18.

14/12/2014

_{Zdjęcia w serwisie: www.stock.chroma.pl, www.123rf.com, archiwa autorów i redakcji}